«Цель заключается в том, чтобы все исследования, проводимые нашей группой, были доведены до стадии клинического испытания фазы 1»

А́нхель Монтеро Каркабосо (Ángel Montero Carcaboso) приехал в SJD Barcelona Children's Hospital в 2010 году из Детской исследовательской больницы Сент-Джуд (Saint Jude Children’s Research Hospital), одного из ведущих онкологических центров в США, уже с целью развить передовое направление исследований в области лечения детского рака. Монтеро присоединился к группе из десяти человек, основанной Жауме Морой и Кармен де Торрес. В том году группе удалось собрать около 200 000 евро в виде пожертвований на проведение исследований. На сегодняшний день это команда из 50 специалистов, которая привлекает более двух миллионов евро в год в виде пожертвований и развивает пять крупных исследовательских направлений. Монтеро возглавляет группу «Лечение детского рака» в SJD Pediatric Cancer Center Barcelona.

Лаборатория по лечению детского рака звучит очень обобщённо. Какие у вас сейчас исследовательские проекты?

У нас в работе несколько проектов. Мы внесли вклад в разработку передовых терапий на основе онколитических вирусов, сотрудничая с ведущими международными учёными, которые возглавляют это направление. Эти вирусы подают большие надежды как новые методы лечения рака. Один из наших проектов направлен на улучшение подачи лекарств в мозг, чтобы они были более эффективны против опухолей головного мозга. В целом, все мои проекты сосредоточены на изучении распределения лекарств и на том, как их можно улучшить, чтобы они действовали прицельно на специфические особенности каждой опухоли. Это путь к всё более персонализированным целенаправленным терапиям. Также мы уделяем приоритетное внимание созданию новых лабораторных моделей, которые максимально точно воспроизводят заболевания, которые мы изучаем.

Что нам дают модели заболеваний, чего не дают другие инструменты?

Модели заболеваний, созданные на основе биопсий, позволяют воспроизвести разнообразие подгрупп пациентов и получить своего рода "аватары", точно отражающие каждую патологию. Самое важное — такие индивидуализированные модели позволяют выявлять биомаркеры, которые могут предсказывать эффективность того или иного лечения. Опухоли у взрослых значительно отличаются от опухолей у детей и молодых взрослых по типам, раковым клеткам, мутациям, наличию генов слияния — что часто встречается в детском раке — и по реакции на лечение. Именно поэтому так важно иметь собственные модели.

Одним из первых применений этих моделей было оценивание прогноза при саркомах.

Именно так, мы разработали модели для различных видов рака. Когда мы впервые получили модели для сарком и нейробластом, мы заметили, что дети, опухоли которых хорошо приживались у мышей, чаще страдали от рецидивов болезни. Тогда мы задумались: можно ли это использовать как прогностический фактор? После десяти лет исследований и при наличии большого количества образцов мы пришли к выводу, что положительный трансплантат действительно является негативным прогностическим фактором.

Как вы надеетесь, что эти достижения в исследовании детского рака приведут к конкретным улучшениям лечения пациентов?

Наша главная цель — чтобы все исследования нашей группы приводили к началу клинического испытания первой фазы. В каждом из наших проектов, независимо от заболевания, мы стремимся создать достаточную доказательную базу, чтобы получить одобрение на проведение фазы 1. Мы хотим, чтобы все знания, которые мы получаем, находили практическое применение.

Недавно была основана стартап-компания Gate2Brain — "спин-офф", созданная при участии Института биомедицинских исследований (IRB) и госпиталя Sant Joan de Déu (SJD). Она занимается разработкой препаратов, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать мозга. На каком этапе находятся эти разработки?

Стартапы являются важным инструментом для того, чтобы довести новые технологии до пациентов в виде клинического испытания фазы 1. Защита интеллектуальной собственности учреждений — важна, но ещё важнее — передать её тому, кто сможет ею воспользоваться. Нам нужно ещё примерно два года, чтобы перейти к клинике. Мы должны завершить доклиническую фазу и провести ряд токсикологических исследований в независимых лабораториях.

Другим важным фактором для перехода к фазе 1 станет привлечение инвесторов, которые помогут создать условия для полноценной разработки. У нас уже есть первый лекарственный кандидат, предназначенный для лечения опухоли мозга типа глиомы. Однако технологическая платформа "транспортных" пептидов, лицензированная Gate2Brain, применима и к другим активным веществам, не обязательно онкологическим, а и к другим заболеваниям мозга.

Следовательно, эти пептиды предназначены только для детей или их можно использовать и у взрослых?

Эта технология не воздействует непосредственно на слабость опухоли, а помогает доставить нужный препарат в нужное место, так что её можно применять для самых разных лекарств и у пациентов любого возраста. Предклинические результаты, полученные в Sant Joan de Déu, позволили нам подать два патента, охватывающих использование этой технологии и при заболеваниях, характерных для взрослых. Это поможет привлечь крупных инвесторов к проекту.

Вернёмся к одному из ключевых направлений исследований в вашей лаборатории — изучению онколитических вирусов.

В этой области мы сотрудничаем с компанией Theriva, которая разработала онколитический аденовирус VCN-01 для лечения рака поджелудочной железы. Этот вирус разрушает раковые клетки, если у них есть определённое нарушение в группе генов, известной как "путь ретинобластомы". Это очень распространённый в онкологии путь, который получил своё название, потому что был впервые обнаружен при ретинобластоме — раке сетчатки у детей, — но он характерен не только для этого вида рака. Большинство опухолей имеют какое-либо нарушение в этой цепочке, поэтому вирус способен распознавать такие клетки и размножаться в них. На самом деле он дублируется только в клетках с этим нарушением, но не в нормальных клетках. Это и побудило нас исследовать VCN-01 в контексте ретинобластомы, поскольку у этой опухоли данная цепь мутирована.

За исследование ретинобластомы вы получили Премию Vanguardia de la Ciencia в 2019 году. Как продвинулось это исследование за последние пять лет?

Сейчас мы анализируем данные первого этапа клинических испытаний, которые недавно завершились. На доклиническом уровне мы продолжаем работать над улучшением терапии с использованием аденовирусов и их применением к другим видам опухолей в комбинации с препаратами из группы камптотецинов. В этом смысле в области онколитических вирусов происходит смена парадигмы. Ранее считалось, что такие вирусы действуют главным образом через онколиз, разрушая раковые клетки. Теперь же известно, что они также стимулируют иммунную систему, «разоблачая» опухоль и делая её доступной для иммунных клеток.

Какую роль играют передовые технологии в ваших исследованиях детского рака?

Они играют критически важную роль. Например, при неизлечимых детских заболеваниях, таких как срединная глиома, 15 лет назад мы не знали, что вызывает её развитие, а теперь знаем, что почти у 100% пациентов имеется одна и та же мутация, изменяющая всего одну аминокислоту в одном и том же белке. Эти достижения стали возможны благодаря онкологам и патоморфологам, которые в течение многих лет собирали образцы опухолей этих детей, даже не зная тогда, какую пользу они смогут принести в будущем. Такой дальновидностью, например, обладали наш научный директор Жауме Мора и директор по просвещению Гильермо Чантада. Работая за 10 000 километров друг от друга и не будучи знакомыми, они параллельно собирали коллекции образцов детских опухолей, которые сегодня, благодаря технологиям, позволяют классифицировать опухоли по типам, быстро принимать решения о лечении и прогнозе, выявлять терапевтические цели и подбирать целенаправленные терапии.

Какую роль играют ассоциации пациентов и семей в направлении ваших исследований и разработке терапии?

Они являются сердцем и двигателем большинства исследований, которые проводятся в  SJD Barcelona Children's Hospital. Семьи с невероятной щедростью помогают реализовать наши проекты, в частности, передавая нам ткани своих больных детей. Меня до сих пор поражает, что после столь тяжёлых испытаний многие семьи продолжают сотрудничать с нашей больницей. Казалось бы, естественным было бы желание всё забыть. Однако многие семьи приносят идеи, объединяются, проводят мероприятия по сбору средств и продолжают активно участвовать в исследованиях. В настоящее время более половины финансирования нашей лаборатории поступает из семейных пожертвований.

Как вы представляете себе будущее детской онкологии через двадцать лет?

Я думаю, что иммунная терапия будет гораздо более развита, и не только для лечения лейкемий. Надеюсь, что за это время мы поймём, почему солидные опухоли почти незаметны для иммунной системы. В них есть что-то, что делает их «невидимыми», и именно поэтому они пока так трудно поддаются лечению даже с помощью мощных и известных CAR-T клеток. Я также верю, что появятся новые препараты для лечения опухолей мозга, активность которых не будет ограничена гематоэнцефалическим барьером, потому что к тому времени мы создадим эффективные технологии для его преодоления. Кроме того, я надеюсь, что селективные терапии выйдут на первый план — с лекарствами, доставляющими радиофармпрепараты прямо к опухоли с помощью иммунонаведения.

И напоследок: что вы считаете самой большой неудачей и самой большой радостью в вашей карьере?

Иногда я испытывал разочарование, заслуженное или нет, когда исследования, которые я считал завершёнными и значимыми, не получали общественного отклика, на который я рассчитывал. Возможно, это происходит потому, что мы живём в определённом профессиональном "пузыре" и наивно начинаем считать себя новым Карлосом Гарделем. А потом реальность и конкурентное общество возвращают нас на землю, что, впрочем, тоже полезно. Но это небольшое разочарование ничто по сравнению с радостью от того, что семьи, о которых мы говорили, всегда ценят даже самые маленькие достижения и поддерживают нас. Они понимают значимость каждого шага вперёд и радуются вместе с нами. Семьи — наш двигатель, наш источник энергии и наша главная награда и радость.