"El objetivo es que toda la investigación que hace nuestro grupo se traduzca en un ensayo clínico en fase 1"

Ángel Montero Carcaboso llegó al Hospital Sant Joan de Déu Barcelona en el año 2010, procedente del Saint Jude Children’s Research Hospital, un centro oncológico infantil de Estados Unidos, ya con la visión de consolidar una línea de investigación pionera en el tratamiento del cáncer pediátrico. Montero se unió a un grupo de diez personas fundado por Jaume Mora y Carmen de Torres. Aquel año el grupo recaudó alrededor de 200.000 euros en donaciones para investigar. Actualmente es un equipo de 50 profesionales que moviliza más de dos millones de euros en donaciones para desarrollar cinco grandes líneas de investigación. Montero es líder del grupo Tratamiento del Cáncer Pediátrico en el SJD Pediatric Cancer Center Barcelona.

Laboratorio de Tratamiento del Cáncer Pediátrico suena muy amplio. ¿Cuáles son tus proyectos de investigación actualmente?

Tenemos varios proyectos en curso. Hemos contribuido a desarrollar terapias avanzadas basadas en virus oncolíticos, colaborando con grandes científicos internacionales que lideran este campo. Estos virus prometen mucho como nuevos tratamientos del cáncer. Tenemos un proyecto que mejora la liberación de fármacos al cerebro, para que puedan ser más eficaces contra los tumores cerebrales. En líneas generales, todos mis proyectos se basan en estudiar cómo los fármacos se distribuyen y cómo mejorarlos para que hagan diana sobre características específicas de cada tumor. Sería la manera de desarrollar terapias dirigidas cada vez más personalizadas. También priorizamos crear nuevos modelos de laboratorio que reproduzcan al máximo las enfermedades que queremos estudiar.

¿Qué nos explican los modelos de enfermedad que no nos explican otras herramientas?

Los modelos de enfermedad establecidos desde biopsias nos permiten reproducir la heterogeneidad de los subgrupos de pacientes y tener una especie de avatar que replica fielmente cada patología. Lo más importante es que estos modelos individualizados nos permiten identificar biomarcadores que pueden predecir si un tratamiento es eficaz o no. Los tumores de los adultos son muy diferentes de los tumores de los niños y jóvenes adultos, en cuanto a sus tipos, los tipos de células cancerosas, las mutaciones que contienen, los genes de fusión —que son muy habituales en el cáncer pediátrico—, la respuesta a los tratamientos… Ahí radica la importancia de disponer de estos modelos propios.

Una de las primeras aplicaciones de estos modelos ha sido para evaluar el pronóstico de los sarcomas.

Efectivamente, hemos establecido modelos para diferentes cánceres. Cuando obtuvimos los primeros modelos para sarcomas y neuroblastomas, observamos que aquellos niños cuyo tumor había injertado bien en ratones solían recaer de su enfermedad, así que nos empezamos a preguntar si esto podría usarse como factor pronóstico. Tras diez años de estudio y un tamaño grande de muestras, pudimos concluir que, efectivamente, el injerto positivo es un factor de pronóstico negativo.

¿Cómo espera que estos avances en la investigación del cáncer pediátrico se traduzcan en mejoras concretas en los tratamientos para los pacientes?

Nuestro objetivo principal es que toda la investigación que hace nuestro grupo se traduzca en un ensayo clínico en fase 1. En todos y cada uno de nuestros proyectos, de la enfermedad que sea, trabajamos para crear la suficiente evidencia para que se apruebe un ensayo fase 1. Queremos que todo el conocimiento que generamos sea aplicado.

Recientemente, se fundó la empresa emergente Gate2brain, una 'spin-off' incubada conjuntamente en el Institut de Recerca Biomèdica (IRB) y en SJD, que pretende desarrollar nuevos fármacos que atraviesen la barrera hematoencenfálica y lleguen al cerebro. ¿En qué punto se encuentra el desarrollo de esos productos?

Las empresas emergentes son un vehículo esencial para llevar la nueva tecnología a los pacientes en forma de un ensayo en fase 1. Proteger la propiedad intelectual de las instituciones es muy necesario, pero más importante aún es licenciarla a alguien que la explote. Nos faltan aproximadamente dos años para saltar a la clínica. Tenemos que finalizar la fase preclínica y hacer varios estudios de toxicidad en laboratorios independientes.

Otro factor necesario para llegar a la fase 1 será atraer inversores que ayuden a crear unas condiciones en las que el desarrollo pueda ser pleno. Tenemos un primer fármaco en investigación candidato para ser aplicado en el tratamiento de cáncer cerebral de tipo glioma. No obstante, la plataforma tecnológica de péptidos lanzadera licenciada a Gate2Brain es aplicable a otras moléculas activas, incluso si no son exclusivamente para tratamiento oncológico, sino para otras patologías cerebrales.

Por consiguiente, ¿este tipo de péptidos solo son para población infantil o podrían también utilizarse en adultos?

Es una tecnología que no va contra la debilidad del tumor propiamente, sino que hace llegar el fármaco adecuado a la debilidad, de manera que se puede aplicar a todo tipo de fármacos, y a todo tipo de pacientes, sin restricción de edad. Los resultados preclínicos en Sant Joan de Déu nos permitieron solicitar dos patentes que cubren el uso de la tecnología también en patologías propias de los pacientes adultos. Esto ayudará a que inversores importantes se interesen por el proyecto.

Recuperemos otra de las líneas de investigación que tiene mucho peso en tu laboratorio, la investigación con virus oncolíticos.

En este campo trabajamos con Theriva, la compañía que creó el adenovirus oncolítico VCN-01 para tratar el cáncer de páncreas. El virus daña células cancerígenas siempre que estas tengan una alteración diana en un grupo de genes denominado “la vía del retinoblastoma”. Se trata de una vía muy común en cáncer que tiene este nombre porque se descubrió en el retinoblastoma (el cáncer de la retina de los niños), pero no es exclusiva de este cáncer. La mayoría de los tumores presentan una aberración en algún lugar de esta vía, de manera que el virus puede reconocer a estas células y replicarse en ellas. De hecho, solo se replica en células con esta vía aberrante, y no en células normales. Esto nos llevó a evaluar el VCN-01 contra el retinoblastoma, ya que este tumor tiene mutada esta vía.

Con la investigación del retinoblastoma, en 2019, ganasteis el Premio Vanguardia de la Ciencia. ¿Cómo ha seguido esta investigación cinco años más tarde?

Actualmente, estamos analizando los datos del ensayo fase 1 de este estudio, que ha finalizado recientemente. A nivel preclínico, continuamos trabajando para mejorar el tratamiento con adenovirus y aplicarlo a otros tumores en combinación con fármacos de la familia de las camptotecinas. En este sentido, en el campo de los adenovirus oncolíticos hay cierto cambio de paradigma. Inicialmente, se pensaba que esos virus actuaban principalmente por oncolisis, destruyendo las células cancerosas, mientras que ahora se sabe que son además estimuladores del sistema inmunitario, al desenmascarar el tumor y dejarlo expuesto a las células inmunitarias.

En todo este entramado de proyectos, ¿qué función desempeñan las tecnologías de vanguardia en tu investigación del cáncer infantil?

Tienen una función muy crítica. Para las enfermedades sin cura de los niños, como por ejemplo el glioma de línea media, hace 15 años no sabíamos qué causa lo producía, y ahora ya sabemos que casi el 100% de esos pacientes tiene la misma mutación, que cambia un solo aminoácido y siempre en una misma proteína. Estos avances se generan gracias a todos los oncólogos y patólogos que durante mucho tiempo han recogido muestras de los tumores de esos niños, a pesar de que entonces no se sabía exactamente qué podían cambiar en el futuro. Esta visión la tuvieron, por ejemplo, Jaume Mora, nuestro director científico, y Guillermo Chantada, nuestro director de divulgación. Ambos, trabajando a 10.000 km de distancia y sin conocerse aún, construyeron en paralelo colecciones de muestras de cánceres pediátricos que han sido vitales para poder disponer hoy, gracias a la tecnología, de una información que ha permitido clasificar los tumores en diferentes tipos, tomar decisiones rápidas sobre tratamientos y su pronóstico, detectar dianas terapéuticas y poder recomendar tratamientos dirigidos.

¿Qué papel desempeñan las asociaciones de pacientes y familias en la orientación de su investigación y desarrollo de tratamientos?

Son el corazón y el motor de gran parte de la investigación que se realiza en Sant Joan de Déu. Las familias se vuelcan desde la más absoluta generosidad para hacer viables nuestros proyectos, sobre todo donándonos los tejidos de sus hijos enfermos. Algo que nunca me va a dejar de sorprender es que, después de pasar por el mal trago de la enfermedad, muchas familias quieran seguir unidas a nuestro hospital. Quizás lo normal sería querer olvidarse de nosotros. Sin embargo, muchas familias traen ideas, se asocian, organizan actividades para recaudar fondos y siguen involucrados en la investigación. Actualmente, más de la mitad de la financiación en nuestro laboratorio proviene de donaciones de las familias.

¿Cómo te imaginas el futuro de la oncología pediátrica dentro de veinte años?

Me imagino que la inmunoterapia estará mucho más desarrollada, no solo para las leucemias. En veinte años espero que hayamos descubierto por qué los cánceres sólidos son casi indetectables para el sistema inmunitario. Hay algo en ellos que los hace invisibles y por eso ahora son tan difíciles de erradicar con inmunoterapia, incluso con los potentes y conocidos CAR-T. Creo que dispondremos de fármacos nuevos para los tumores cerebrales, cuya actividad no se verá restringida por la barrera hematoencefálica, porque habremos desarrollado una tecnología eficaz para superarla. También espero que las terapias selectivas tengan mucho protagonismo, con tratamientos que lleven radiofármacos inmunodirigidos al tumor.

Para acabar, ¿cuál consideras que ha sido la mayor frustración y la mayor alegría en tu carrera hasta la fecha?

Algunas veces me he visto frustrado, con o sin razón, al comprobar que investigaciones que yo consideraba finalizadas y de gran impacto no obtuvieron la repercusión social que yo esperaba. Quizás esto se debe a que vivimos en una relativa burbuja y de manera inocente interiorizamos que somos un nuevo Carlos Gardel, y después la sociedad competitiva en la que vivimos vuelve a ponernos en nuestro lugar y nos da una cura de humildad, lo cual no viene del todo mal. Esta pequeña frustración es insignificante comparada con la felicidad de saber que quienes siempre valoran los avances, por pequeños que sean, y nos alientan a seguir, son las familias de las que hablábamos. Ellas entienden la importancia de cada avance y lo celebran. Las familias son nuestro motor, nuestra energía y la mayor de nuestras recompensas y alegrías.