"L'objectiu és que tota la recerca que fa el nostre grup es tradueixi en un assaig clínic en fase 1"

Ángel Montero Carcaboso va arribar a l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona l'any 2010, procedent del Saint Jude Children’s Research Hospital, un centre oncològic infantil dels Estats Units, ja amb la visió de consolidar una línia de recerca pionera en el tractament del càncer pediàtric. Montero es va unir a un grup de deu persones fundat per Jaume Mora i Carmen de Torres. Aquell any el grup va recaptar al voltant de 200.000 euros en donacions per a investigar. Actualment és un equip de 50 professionals que mobilitza més de dos milions d'euros en donacions per a desenvolupar cinc grans línies de recerca. Montero és líder del grup Tractament del Càncer Pediàtric al SJD Pediatric Cancer Center Barcelona.

Laboratori de Tractament del Càncer Pediàtric sona molt ampli. Quins són els teus projectes de recerca actualment?

Tenim diversos projectes en curs. Hem contribuït a desenvolupar teràpies avançades basades en virus oncolítics, col·laborant amb grans científics internacionals que lideren aquest camp. Aquests virus prometen molt com a nous tractaments del càncer. Tenim un projecte que millora l'alliberament de fàrmacs al cervell, perquè puguin ser més eficaços contra els tumors cerebrals. En línies generals, tots els meus projectes es basen a estudiar com els fàrmacs es distribueixen i com millorar-los perquè facin diana sobre característiques específiques de cada tumor. Seria la manera de desenvolupar teràpies dirigides cada vegada més personalitzades. També prioritzem crear nous models de laboratori que reprodueixin al màxim les malalties que volem estudiar.

Què ens expliquen els models de malaltia que no ens expliquen altres eines?

Els models de malaltia establerts des de biòpsies ens permeten reproduir l'heterogeneïtat dels subgrups de pacients i tenir una espècie d'avatar que replica fidelment cada patologia. El més important és que aquests models individualitzats ens permeten identificar biomarcadors que poden predir si un tractament és eficaç o no. Els tumors dels adults són molt diferents dels tumors dels infants i joves adults, pel que fa als seus tipus, els tipus de cèl·lules canceroses, les mutacions que contenen, els gens de fusió —que són molt habituals en el càncer pediàtric—, la resposta als tractaments… Aquí radica la importància de disposar d'aquests models propis.

Una de les primeres aplicacions d'aquests models ha estat per a avaluar el pronòstic dels sarcomes.

Efectivament, hem establert models per a diferents càncers. Quan vam obtenir els primers models per a sarcomes i neuroblastomes, vam observar que aquells infants el tumor dels quals havia empeltat bé en ratolins solien recaure de la seva malaltia, així que ens vam començar a preguntar si això podria utilitzar-se com a factor pronòstic. Després de deu anys d'estudi i una gran recolecta de mostres, vam poder concloure que, efectivament, l'empelt positiu és un factor de pronòstic negatiu.

Com espera que aquests avanços en la recerca del càncer pediàtric es tradueixin en millores concretes en els tractaments per als pacients?

El nostre objectiu principal és que tota la recerca que fa el nostre grup es tradueixi en un assaig clínic en fase 1. En tots i cadascun dels nostres projectes, de la malaltia que sigui, treballem per a crear la suficient evidència perquè s'aprovi un assaig en fase 1. Volem que tot el coneixement que generem sigui aplicat.

Recentment, es va fundar l'empresa emergent Gate2brain, una 'spin-off' incubada conjuntament a l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB) i a SJD, que pretén desenvolupar nous fàrmacs que travessin la barrera hematoencefàlica i arribin al cervell. En quin punt es troba el desenvolupament d'aquests productes?

Les empreses emergents són un motor essencial per portar la nova tecnologia als pacients en forma d'un assaig en fase 1. Protegir la propietat intel·lectual de les institucions és molt necessari, però més important encara és llicenciar-la a algú que l'exploti. Ens falten aproximadament dos anys per saltar a la clínica. Hem de finalitzar la fase preclínica i fer diversos estudis de toxicitat en laboratoris independents.

Un altre factor necessari per arribar a la fase 1 serà atreure inversors que ajudin a crear unes condicions en les quals el desenvolupament pugui ser ple. Tenim un primer fàrmac en recerca candidat a ser aplicat en el tractament de càncer cerebral de tipus glioma. No obstant això, la plataforma tecnològica de pèptids llançadora llicenciada a Gate2Brain és aplicable a altres molècules actives, fins i tot si no són exclusivament per al tractament oncològic, sinó per a altres patologies cerebrals.

Per consegüent, aquest tipus de pèptids només són per a població infantil o podrien també utilitzar-se en adults?

És una tecnologia que no va contra la feblesa del tumor pròpiament, sinó que fa arribar el fàrmac adequat a la feblesa, de manera que es pot aplicar a tota mena de fàrmacs, i a tota mena de pacients, sense restricció d'edat. Els resultats preclínics a Sant Joan de Déu ens van permetre sol·licitar dues patents que cobreixen l'ús de la tecnologia també en patologies pròpies dels pacients adults. Això ajudarà al fet que inversors importants s'interessin pel projecte.

Recuperem una altra de les línies de recerca que té molt pes en el teu laboratori, la recerca amb virus oncolítics.

En aquest camp treballem amb Theriva, la companyia que va crear l'adenovirus oncolític VCN-01 per tractar el càncer de pàncrees. El virus danya cèl·lules cancerígenes sempre que aquestes tinguin una alteració diana en un grup de gens denominat “la via del retinoblastoma”. Es tracta d'una via molt comuna en el càncer que té aquest nom perquè es va descobrir al retinoblastoma (el càncer de retina dels infants), però no és exclusiva d'aquest càncer. La majoria dels tumors presenten una aberració en algun lloc d'aquesta via, de manera que el virus pot reconèixer aquestes cèl·lules i replicar-se en elles. De fet, només es replica en cèl·lules amb aquesta via aberrant, i no en cèl·lules normals. Això ens va portar a avaluar el VCN-01 contra el retinoblastoma, ja que aquest tumor té mutada aquesta via.

Amb la recerca del retinoblastoma, el 2019, vau guanyar el Premi Avantguarda de la Ciència. Com ha seguit aquesta recerca cinc anys més tard?

Actualment, estem analitzant les dades de l'assaig en fase 1 d'aquest estudi, que ha finalitzat fa poc. A nivell preclínic, continuem treballant per millorar el tractament amb adenovirus i aplicar-lo a altres tumors en combinació amb fàrmacs de la família de les camptotecines. En aquest sentit, en el camp dels adenovirus oncolítics hi ha cert canvi de paradigma. Inicialment, es pensava que aquests virus actuaven principalment destruint les cèl·lules canceroses, mentre que ara se sap que són, a més, estimuladors del sistema immunitari, en desemmascarar el tumor i deixar-lo exposat a les cèl·lules immunitàries.

En tot aquest entramat de projectes, quina funció exerceixen les tecnologies d'avantguarda en la teva recerca del càncer infantil?

Tenen una funció molt crítica. Per a les malalties sense cura dels infants, com per exemple el glioma de línia mitjana, fa 15 anys no sabíem quina era la causa, i ara ja sabem que gairebé el 100% d'aquests pacients té la mateixa mutació, que canvia un sol aminoàcid i sempre en una mateixa proteïna. Aquests avanços es generen gràcies a tots els oncòlegs i patòlegs que durant molt de temps han recollit mostres dels tumors d'aquests infants, encara que llavors no se sabia exactament què podia canviar en el futur. Aquesta visió la van tenir, per exemple, Jaume Mora, el nostre director científic, i Guillermo Chantada, el nostre director de divulgació. Treballant a 10.000 km de distància i sense conèixer-se encara, van construir en paral·lel col·leccions de mostres de càncers pediàtrics que han estat vitals per a poder disposar avui, gràcies a la tecnologia, d'una informació que ha permès classificar els tumors en diferents tipus, prendre decisions ràpides sobre tractaments i el seu pronòstic, detectar dianes terapèutiques i poder recomanar tractaments dirigits.

Quin paper exerceixen les associacions de pacients i famílies en l'orientació de la seva recerca i desenvolupament de tractaments?

Són el cor i el motor de gran part de la recerca que es realitza a Sant Joan de Déu. Les famílies es bolquen des de la més absoluta generositat per fer viables els nostres projectes, sobretot donant-nos els teixits dels seus fills malalts. Una cosa que mai em deixarà de sorprendre és que, després de passar pel mal moment de la malaltia, moltes famílies vulguin seguir unides al nostre hospital. Potser el normal seria voler oblidar-se de nosaltres. No obstant això, moltes famílies porten idees, s'associen, organitzen activitats per a recaptar fons i segueixen involucrades en la recerca. Actualment, més de la meitat del finançament del nostre laboratori prové de donacions de les famílies.

Com t'imagines el futur de l'oncologia pediàtrica d'aquí a vint anys?

M'imagino que la immunoteràpia estarà molt més desenvolupada, no només per a les leucèmies. D'aquí a vint anys espero que haguem descobert per què els càncers sòlids són gairebé indetectables per al sistema immunitari. Hi ha alguna cosa en ells que els fa invisibles i per això ara són tan difícils d'erradicar amb immunoteràpia, fins i tot amb els potents i coneguts CAR-T. Crec que disposarem de fàrmacs nous per als tumors cerebrals, l'activitat dels quals no es veurà restringida per la barrera hematoencefàlica, perquè haurem desenvolupat una tecnologia eficaç per a superar-la. També espero que les teràpies selectives tinguin molt protagonisme, amb tractaments que portin radiofàrmacs immunodirigits al tumor.

Per a acabar, quina consideres que ha estat la major frustració i la major alegria en la teva carrera fins a la data?

Algunes vegades m'he sentit frustrat, amb o sense raó, quan he comprovat que recerques que jo considerava finalitzades i de gran impacte no han obtingut la repercussió social que jo esperava. Potser això es deu al fet que vivim en una relativa bombolla i de manera innocent interioritzem que som un nou Carlos Gardel, i després la societat competitiva en què vivim torna a posar-nos al nostre lloc i ens dona una cura d'humilitat, la qual cosa no va del tot mal. Aquesta petita frustració és insignificant comparada amb la felicitat de saber que els qui sempre valoren els avanços, per petits que siguin, i ens encoratgen a seguir, són les famílies de les que parlàvem. Les famílies són el nostre motor, la nostra energia i la major de nostres recompenses i alegries.