Descobreixen una nova malaltia genètica dels sistemes nerviós i cardíac

Investigadors de l'IDIBELL i l'Hospital Sant Joan de Déu - IRSJD integrats en el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) han descobert una nova malaltia genètica rara greu del metabolisme, caracteritzada per problemes en el desenvolupament cerebral i cardíac, que afecta als infants.

L'estudi Impairment of the mitochondrial one-carbon metabolism enzyme SHMT2 causes a novel brain and heart developmental syndrome s'ha publicat a Acta Neuropathologica, revista líder en neurologia, i ha estat finançat amb fons de l'Instituto de Salud Carlos III, el CIBERER i el projecte de malalties neurològiques sense diagnòstic de Catalunya, URDCat.

Aquesta nova malaltia ha estat identificada per un equip internacional liderat per Aurora Pujol, genetista i professora la Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA) i cap de Grup de Malalties Neurometabòliques de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), i per Àngels Garcia-Cazorla i Rafael Artuch, de l'Hospital Sant Joan de Déu Barcelona (Unitat de Malalties Metabòliques Congènites) i l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD). Aquests dos grups són membres del CIBERER.

El gen que causa la malaltia, SHMT2, ha estat identificat mitjançant l'anàlisi del genoma de 5 pacients espanyols (Hospital Sant Joan de Déu), francesos (Centre Hospitalier Universitaire de Nantes) i nord-americans (Mayo Clinic). La localització d'aquests pacients ha estat possible gràcies a la plataforma GeneMatcher, que posa en contacte a metges clínics i investigadors de tot el món interessats en l'estudi dels mateixos gens.

Estudi clínic i experimental

Els infants amb deficiència d'SHMT2 pateixen problemes de desenvolupament cognitiu, trastorns motors i cardiopatia progressiva que pot fins i tot necessitar trasplantament.

Per a l'anàlisi del genoma, el grup de l'IDIBELL ha desenvolupat eines informàtiques, algoritmes sofisticats dirigits a identificar els canvis en l'ADN dels gens amb més probabilitat de causar una malaltia. "L'estudi del genoma és altament complex i necessita eines informàtiques potents. Aquest algoritme de creació pròpia -explica Pujol- està entrenat per navegar entre les milers de variacions en el genoma que tenim cada persona i discernir aquelles que millor responen a la clínica concreta que presenta el pacient. En els últims anys, l'algoritme ha estat clau per diagnosticar centenars de pacients de malalties rares del cervell, descobrir 10 noves malalties, i darrerament, fins i tot trobar la implicació de gens que expliquen que pacients joves de COVID-19 acabin intubats a l'UCI ".

En col·laboració amb el grup dirigit per Udai Pandey a la University of Pittsburg, els investigadors han pogut corroborar la funció clau de l'SHMT2 en la transmissió de senyals entre les neurones en un model de mosca, la Drosophila melanogaster.

Un trastorn genètic amb conseqüències metabòliques

El gen SHMT2 dirigeix la producció d'un enzim que controla el metabolisme de l'àcid fòlic i dels aminoàcids, elements essencials per formar les proteïnes, amb una funció clau en el desenvolupament del cervell. En les cèl·lules dels pacients obtingudes mitjançant biòpsia de pell, els investigadors han pogut determinar la funció alterada mesurant els metabòlits de la via al laboratori de bioquímica de l'Hospital Sant Joan de Déu – IRSJD, dirigit per Rafael Artuch. 

A més, l'equip d'investigadors també ha trobat alteracions en les mitocòndries, els orgànuls responsables de la producció d'energia i essencials per a la majoria de funcions bioquímiques imprescindibles per a la vida.

"Gràcies a la medicina genòmica -destaca Aurora Pujol-, podem actualment diagnosticar a pacients que portaven molts anys sense resposta, i comprendre millor els mecanismes que governen reaccions bioquímiques essencials i el desenvolupament d'òrgans i teixits".

Àngels Garcia-Cazorla, neuropediatra que segueix els tres pacients diagnosticats a Sant Joan de Déu i corresponsable de la recerca, afegeix que "com es tracta de vies bioquímiques conegudes, estem treballant en tractaments experimentals de suplementació dels metabòlits deficients amb l'objectiu de millorar la qualitat de vida dels pacients".